科技日報訊 （傅萱 記者王春）近日，復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院彭勃課題組、復旦大學附屬華山醫(yī)院毛穎課題組和上海市精神衛(wèi)生中心袁逖飛課題組，利用活細胞成像、嚴謹譜系追蹤和藥理學等多種手段對NeuroD1介導的小膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元重編程現(xiàn)象進行了系統(tǒng)性探索。12月6日，研究成果刊發(fā)在神經(jīng)科學國際期刊《神經(jīng)元》上。
大腦主要由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞組成，兩者的數(shù)量約為1∶1。神經(jīng)元執(zhí)行神經(jīng)信號的傳遞和整合功能，而膠質(zhì)細胞起重要的支撐和營養(yǎng)作用。與外周組織器官不同，成年后哺乳動物大腦的神經(jīng)元幾乎不能再生。于是，在阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和腦中風等神經(jīng)退行性病變中，死亡的神經(jīng)元無法再生，從而造成不可逆的嚴重腦功能損傷。與靜態(tài)的神經(jīng)元不同，膠質(zhì)細胞具有一定的再生能力。研究人員提出通過操控單個基因，誘導膠質(zhì)細胞發(fā)生重編程（又稱為轉(zhuǎn)分化），使其分化成神經(jīng)元。該思路可利用一類可再生的細胞，即膠質(zhì)細胞，補充損失的不可再生的細胞，即神經(jīng)元，實現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)再生，從而治療神經(jīng)退行性病變。
小膠質(zhì)細胞是大腦中再生能力最強的膠質(zhì)細胞。復旦大學彭勃課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞可以平均每天再生20%。若是能通過誘導小膠質(zhì)細胞重編程，將相當于發(fā)現(xiàn)了一個無窮無盡的補給源，可用來大量補充受損的神經(jīng)元。來自日本的研究團隊于2019年報道了NeuroD1可誘導小膠質(zhì)細胞重編程為神經(jīng)元。然而，由于研究技術(shù)的局限性，領域內(nèi)對該現(xiàn)象是否真實充滿爭議。除此之外，神經(jīng)科學研究學者近期也對其他類型的膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元重編程存在重大爭議。
聯(lián)合課題組提出了嚴謹驗證內(nèi)源性神經(jīng)再生療法的三個基本原則：嚴謹?shù)淖V系追蹤證明其起源；明確的活體/活細胞成像觀察到膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元的轉(zhuǎn)變過程；清除該類型膠質(zhì)細胞進行反面驗證。研究團隊在遵循這三個基本原則的基礎上，對NeuroD1介導的小膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元重編程現(xiàn)象進行了系統(tǒng)性探索。該團隊發(fā)現(xiàn)日本團隊報道的NeuroD1介導小膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元的重編程并非真實現(xiàn)象，而是由于實驗設計不嚴謹所引起的假象。這種由于病毒非特異性泄露等原因造成的實驗假象在相關(guān)研究領域內(nèi)較常發(fā)生。鑒于此，該研究最重要之處在于提出驗證或證實膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化所需滿足的三個基本原則，在此基礎上對內(nèi)源性神經(jīng)再生現(xiàn)象去偽存真。
此外，復旦大學彭勃課題組前期利用小膠質(zhì)細胞的再生能力，開發(fā)了三種方案，首次在全腦尺度上實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞的高效外源性移植/替換。該方案可用于治療由小膠質(zhì)細胞突變引起的疾病。然而，細胞移植所面臨的挑戰(zhàn)之一是如何防止外源性細胞失控?；贜euroD1可以誘導小膠質(zhì)細胞凋亡，研究團隊提出通過體外改造的方式，在移植/替換的小膠質(zhì)細胞中放入誘導表達NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質(zhì)細胞失控，可以通過該分子開關(guān)誘導小膠質(zhì)細胞凋亡，從而提升小膠質(zhì)細胞替換或移植的安全性。
責任編輯：
