抑癌基因ESE3可以通過抑制維持腫瘤干細胞干性必須蛋白的轉(zhuǎn)錄，在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過程中起到“剎車”的作用。但是腫瘤非常聰明，會把抑癌基因的表達下調(diào)，使得“剎車”機制失靈，腫瘤細胞就可以向惡性表型“狂奔”。
——郝繼輝 國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心執(zhí)行主任、天津市腫瘤醫(yī)院院長
近年來，隨著多種新型腫瘤防治手段及藥物成功應(yīng)用于臨床，許多以前無藥可治的癌癥不再是絕癥。但“癌中之王”胰腺癌近20年來的臨床治療進展緩慢，確診后的五年生存率仍僅約10%。
日前，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心執(zhí)行主任、天津市腫瘤醫(yī)院院長郝繼輝教授團隊首次發(fā)現(xiàn)，乏氧微環(huán)境下抑癌基因ESE3表達顯著受到抑制，闡明了目前胰腺癌化療耐藥的重要分子機制，為后續(xù)篩選針對該靶點的藥物指明了方向，該研究成果近日發(fā)表于國際學術(shù)期刊《消化道》（Gut）上。
找到讓癌癥“剎車”的關(guān)鍵靶點
據(jù)介紹，胰腺癌是一種起源于胰腺導管上皮的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率逐年攀升，預計到2030年其病死率將升至腫瘤死因的第二位，形勢十分嚴峻。
胰腺癌病死率之所以居高不下，主要源于現(xiàn)有的治療手段對胰腺癌“束手無策”。胰腺癌是一種高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內(nèi)部形成的重度乏氧微環(huán)境和免疫抑制微環(huán)境，激活了復雜的癌癥分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而導致胰腺癌對目前的靶向治療、免疫治療等新型療法及藥物極度耐受，因此胰腺癌大多數(shù)臨床試驗均告失敗，治療陷入困境。
郝繼輝教授團隊針對胰腺癌特征性的乏氧和免疫抑制微環(huán)境開展了一系列深入探索，其中包括對乏氧微環(huán)境下，胰腺癌腫瘤干細胞以及腫瘤間質(zhì)與實質(zhì)相互作用的研究。
胰腺癌腫瘤干細胞就像是腫瘤的“種子”，是造成腫瘤發(fā)生、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細胞與腫瘤干細胞之間存在復雜的相互作用，可以維持腫瘤干細胞的活躍及自我更新能力；同時，胰腺癌腫瘤干細胞能夠重塑腫瘤間質(zhì)微環(huán)境。因此腫瘤微環(huán)境對腫瘤干細胞的影響、腫瘤干細胞對微環(huán)境的塑造作用是胰腺癌研究領(lǐng)域中的熱點問題。
郝繼輝教授團隊通過對胰腺癌組織的高通量測序分析，首次發(fā)現(xiàn)乏氧微環(huán)境下抑癌基因ESE3表達受到顯著抑制，其對胰腺癌腫瘤干細胞的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子Nanog、Oct4、Sox2和Sox9的轉(zhuǎn)錄抑制作用遭到了破壞，從而促進胰腺癌細胞的干性能力，進而誘導胰腺癌的化療耐藥。
郝繼輝解釋：“抑癌基因ESE3可以通過抑制維持腫瘤干細胞干性必須蛋白的轉(zhuǎn)錄，在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過程中起到‘剎車’的作用。但是腫瘤非常聰明，會把抑癌基因的表達下調(diào)，使得‘剎車’機制失靈，腫瘤細胞就可以向惡性表型‘狂奔’?！?/p>
同時，胰腺癌腫瘤干細胞的狀態(tài)很特殊，上面有很多分子泵，當化療藥物進入腫瘤干細胞后，就被這些分子泵泵出來。胰腺癌腫瘤干細胞本身對化療藥物并不敏感，對一般的化療藥物都不響應(yīng)，因此化療藥物很難殺死這些腫瘤“種子”?；熯^后，雖然腫瘤細胞都被殺死了，但是由于“種子”依然存在，因此很容易“春風吹又生”，胰腺癌復發(fā)后的腫瘤就會對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。
篩選誘導ESE3表達藥物
團隊進一步研究顯示，腫瘤ESE3低表達可影響經(jīng)典膜受體CXCR4的表達，進而使胰腺癌細胞易受到腫瘤相關(guān)成纖維細胞的刺激，導致腫瘤干性表型增強。因此，胰腺癌ESE3低表達可誘導胰腺癌干性表型及微環(huán)境重塑，且使得胰腺癌對間質(zhì)刺激的敏感性增加，間質(zhì)與實質(zhì)交互作用形成正反饋調(diào)節(jié)，加速胰腺癌惡性演進過程。研究團隊認為，上調(diào)ESE3表達或許能成為胰腺癌治療的突破點。
郝繼輝解釋，消滅腫瘤“種子”，就要把腫瘤“種子”連根拔除，ESE3就是這樣一個有效的治療靶點，升高ESE3的表達可將腫瘤的抑癌機制找回來。直接破壞腫瘤“種子”，胰腺癌也就不容易復發(fā)了。
為了進一步開發(fā)針對ESE3靶點的臨床轉(zhuǎn)化價值，郝繼輝教授團隊對臨床藥物庫的190余種“老藥”進行篩選，發(fā)現(xiàn)羅格列酮可有效誘導胰腺癌抑癌基因ESE3的表達，從而抑制胰腺癌細胞干性。
為了更好地評估羅格列酮的臨床治療價值，郝繼輝教授團隊利用經(jīng)典的胰腺癌自發(fā)成瘤小鼠模型評估羅格列酮和吉西他濱的聯(lián)合治療效果。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，二者聯(lián)合治療可使荷瘤小鼠生存明顯獲益，聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于吉西他濱單藥治療。
“胰腺癌的發(fā)病機制是復雜多變的，我們的工作也僅是推進了胰腺癌認知的一小步。”郝繼輝說，胰腺癌的研究需要更多腫瘤專家的長期付出，仍然任重而道遠。（陳 曦）
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