越來越多國(guó)產(chǎn)新冠藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，等待“破殼而出”。國(guó)家藥監(jiān)局重申加強(qiáng)新冠藥物應(yīng)急審評(píng)審批，為新冠藥物的研發(fā)企業(yè)打下一劑“強(qiáng)心針”。厚積薄發(fā)的國(guó)產(chǎn)新冠藥或?qū)⒃谖磥硪粧咝鹿诖罅餍袔淼年庼病?/p>
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采 寫：本報(bào)記者 張佳星
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策 劃：劉 莉
1月18日，第二個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠重癥藥物托珠單抗獲批上市。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局）網(wǎng)站顯示，這是繼1月16日上市的國(guó)內(nèi)首個(gè)托珠單抗注射液生物類似藥之后的又一國(guó)產(chǎn)新冠重癥患者治療用藥，被納入《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》。
國(guó)家醫(yī)療保障局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家醫(yī)保局）醫(yī)藥服務(wù)管理司副司長(zhǎng)黃心宇此前表示，近期可能有一些用于新冠治療的新藥在陸續(xù)申報(bào)上市，隨著上市新藥數(shù)量的增加，患者臨床用藥選擇和新冠治療用藥保障能力、水平都將得到進(jìn)一步提升。
每個(gè)人都期待新冠病毒被藥物迅速“打敗”。為了滿足因新冠病毒感染引發(fā)的治療需求，越來越多的國(guó)內(nèi)研發(fā)團(tuán)隊(duì)和企業(yè)肩負(fù)“面向人民生命健康”的使命持續(xù)加快研制步伐，駛向新冠藥的“星辰大?！?。
更多新冠藥正在突圍路上
“有效的抗病毒藥物能夠及時(shí)阻止病情輕轉(zhuǎn)重，在臨床上非常必要。”戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心新冠專家組組長(zhǎng)王瑞娟說。目前北京的感染高峰已經(jīng)過去，但重癥高峰還會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，連續(xù)數(shù)日的奮戰(zhàn)讓王瑞娟十分清楚感染者的救治時(shí)機(jī)和要點(diǎn)。王瑞娟回憶，臨床上遇到過不少65歲以上的患者，這些患者感染新冠不久，且患有糖尿病、腦梗等基礎(chǔ)性疾病，如果能在對(duì)的時(shí)間用對(duì)藥，他們“輕轉(zhuǎn)重”的苗頭就能被及時(shí)遏止，繼而好轉(zhuǎn)。一旦這些患者發(fā)展為重癥，救治時(shí)要投入的人力、財(cái)力、物力將指數(shù)倍增加。
“希望能盡快有更多更好的新冠治療藥物上市，讓我們能跑在病毒的前面?！蓖跞鹁暾f，不同靶點(diǎn)、不同作用機(jī)理的藥物將給醫(yī)生帶來更多診療施展空間。
復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科主任張文宏在日前的內(nèi)部培訓(xùn)會(huì)上也強(qiáng)調(diào)了抗病毒藥物的重要性，他也強(qiáng)調(diào)要先將抗病毒藥用下去、選對(duì)救治方案，防止“輕轉(zhuǎn)重”。
那么，有哪些新冠治療的藥物在研發(fā)的路上？科技日?qǐng)?bào)記者進(jìn)行了部分梳理。
據(jù)媒體報(bào)道，先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗病毒藥物先諾欣，預(yù)計(jì)最快于今年2月上市。先諾欣抗病毒的作用機(jī)理與輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）相同，也是作用于蛋白酶3CL。
國(guó)內(nèi)還有幾款藥物的作用機(jī)制相似，研發(fā)進(jìn)展也較快。廣東眾生藥業(yè)股份有限公司的新冠口服藥RAY1216、廣生堂（300426.SZ）控股子公司研發(fā)的GST-HG171，均已完成Ⅲ期臨床的首例患者入組；歌禮制藥有限公司的ASC11的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)的申請(qǐng)也獲得受理……
在老藥新用方面，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所所長(zhǎng)步志高團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示，地爾硫卓可通過抑制ACE2表達(dá)以及病毒被細(xì)胞內(nèi)吞等方式阻斷病毒感染；可利霉素、阿奇霉素等眾多抗生素顯示出良好的抗新冠病毒的活性，中國(guó)工程院院士蔣建東介紹，研究發(fā)現(xiàn)可利霉素具有針對(duì)新冠病毒RNA的全新機(jī)制，已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期階段；北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長(zhǎng)童貽剛團(tuán)隊(duì)利用篩選平臺(tái)找到低成本傳統(tǒng)感冒藥中的北豆根生物堿的抗新冠細(xì)胞學(xué)活性較高……
針對(duì)奧密克戎主要感染上呼吸道的特點(diǎn)，鼻噴式藥物也成為當(dāng)前的熱門研發(fā)方向。
國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物研發(fā)的新冠單抗藥物F61（包括治療型注射液和預(yù)防型噴劑），對(duì)多種變異株有效，已獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，正在開展臨床研究；
中國(guó)科學(xué)院院士高福團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款抗新冠多肽鼻噴劑藥物HY3000正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)；
北京大學(xué)謝曉亮/曹云龍課題組和科興合作開發(fā)的廣譜中和抗體SA58鼻噴霧劑近日公布的兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，該藥物在暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防兩種情況下的感染保護(hù)效果分別為77.7%和61.8%。
在阻斷病毒感染的道路上，越來越多不同機(jī)制機(jī)理的藥物正在不斷證明自己，這些藥物不僅從多個(gè)維度實(shí)現(xiàn)對(duì)新冠病毒的感染的阻斷，從更長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度講，還將大大降低新冠病毒產(chǎn)生耐藥變異的可能。
國(guó)產(chǎn)新冠藥如何“破殼而出”
1月3日，國(guó)產(chǎn)新冠口服小分子藥物阿茲夫定進(jìn)入上海社區(qū)醫(yī)院。在上海的115家二、三級(jí)醫(yī)院和113家社區(qū)醫(yī)院均可購(gòu)買阿茲夫定。
1月18日，國(guó)家醫(yī)保局在新聞發(fā)布會(huì)上介紹，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒通過談判降價(jià)被正式納入2022年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。
此外，還有幾款自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒藥物處于上市前的“沖刺階段”。此前不久，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的國(guó)產(chǎn)新冠藥物VV116一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，使用VV116治療5天的效果不遜于Paxlovid。
“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)建立在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上?！蓖跞鹁陮?duì)科技日?qǐng)?bào)記者表示，一款新藥在未經(jīng)過大量的臨床驗(yàn)證之前，最能樹立使用者信心的就是科學(xué)的臨床研究結(jié)果。
一個(gè)個(gè)鮮為人知的小插曲，道出了中國(guó)藥企海外臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的來之不易。
“超過一萬美元的匯款都要經(jīng)過美國(guó)中央銀行。”阿茲夫定發(fā)明人、鄭州大學(xué)副校長(zhǎng)?？?biāo)教授告訴科技日?qǐng)?bào)記者，出國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究讓人感覺舉步維艱。2021年，阿茲夫定在中國(guó)、巴西、俄羅斯開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)?！凹乃?、寄儀器、匯款都非常困難。”
每一款研發(fā)上市的國(guó)產(chǎn)新冠疫苗和藥物，無不經(jīng)受過類似考驗(yàn)——
我國(guó)首個(gè)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果來自4大洲、6個(gè)國(guó)家、111個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，這得益于其順利進(jìn)入由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)起的新冠藥物臨床研究平臺(tái)；
國(guó)藥集團(tuán)無疑是國(guó)際合作中的“老兵”，盡管其有著相對(duì)較高的國(guó)際化程度，但國(guó)藥新冠疫苗的國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍被內(nèi)部稱為“破冰之旅”；
最早布局國(guó)際臨床Ⅲ期研究使科興疫苗能夠順利獲批。憑借其多年的海外積累，科興在巴西等國(guó)順利找到研究合作團(tuán)隊(duì)、獨(dú)立第三方評(píng)估團(tuán)隊(duì)，完成臨床研究。
對(duì)于中國(guó)企業(yè)來說，完成“一局定輸贏”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的海外部分是對(duì)各自實(shí)力的最大考驗(yàn)。
漂亮的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果，不僅需要藥品的藥效作為基礎(chǔ)，而且需要企業(yè)的綜合性投入。相較于西方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域起步晚，創(chuàng)新藥企業(yè)往往體量不大，且國(guó)際化程度不高。但隨著研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈條的日益完善，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)日益國(guó)際化，我國(guó)原創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化的步伐愈發(fā)扎實(shí)。
面對(duì)網(wǎng)絡(luò)上對(duì)于安全性的質(zhì)疑，阿茲夫定給出了符合業(yè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物研究和臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)。相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，在艾滋病治療中，阿茲夫定是復(fù)合用藥之一，另外兩種藥確實(shí)對(duì)肝腎功能有影響，但阿茲夫定是安全的，研究數(shù)據(jù)也證明了這一點(diǎn)。
針對(duì)阿茲夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中出現(xiàn)遺傳毒性和生殖毒性的問題，國(guó)家成都新藥安全性評(píng)價(jià)中心主任岑小波解釋，在動(dòng)物試驗(yàn)中的藥物用量分別是患者用量的10萬倍和60多倍，只有超大劑量服用才會(huì)有安全問題。
“一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)研究難度非常大。在研究之初就要進(jìn)行周詳?shù)脑O(shè)計(jì)，包括納入什么樣的病例，研究終點(diǎn)如何等?！蓖跞鹁暾J(rèn)為，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在新冠藥物研發(fā)中已不斷走向成熟。
越來越多的國(guó)產(chǎn)新冠藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，等待“破殼而出”。去年底，國(guó)家藥監(jiān)局再次重申加強(qiáng)新冠藥物應(yīng)急審評(píng)審批，這無疑為新冠藥物的研發(fā)企業(yè)打下一劑“強(qiáng)心針”。
輝瑞“網(wǎng)紅藥”真有那么神？
不少人認(rèn)為，抗新冠病毒非Paxlovid不可，其在“黃牛”手中的價(jià)格一度被炒到每盒1.5萬元，甚至還有不少搶藥經(jīng)驗(yàn)在網(wǎng)上瘋傳。
“轉(zhuǎn)重癥之后再使用Paxlovid是無效的。”王瑞娟十分肯定地說，她比喻道，如果把進(jìn)入人體的新冠病毒比作進(jìn)入房子的蟑螂，那么重癥就好比蟑螂引發(fā)了火災(zāi)，這時(shí)候消滅蟑螂，對(duì)火勢(shì)控制起不到任何幫助。
縱觀藥物研發(fā)歷史，對(duì)某一藥物的盲目追捧并不鮮見，但時(shí)間和用藥經(jīng)驗(yàn)會(huì)不斷調(diào)整人們的看法。最典型的例子就是免疫治療——
2015年，美國(guó)前總統(tǒng)卡特宣布免疫治療治好了自己的黑色素瘤。免疫治療“一夜封神”，治愈腫瘤被認(rèn)為觸手可及。但在后續(xù)的醫(yī)療實(shí)踐中，人們發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非如此。治好卡特的藥只對(duì)很小一部分人有效，免疫治療后的超進(jìn)展、假性進(jìn)展、不良反應(yīng)漸漸讓“神藥”走下神壇。時(shí)至今日，研究者們?nèi)栽诖罅康呐R床試驗(yàn)研究中尋找使用免疫治療最有效的患者特征。
免疫治療治好了卡特總統(tǒng)，Paxlovid卻沒能阻止拜登總統(tǒng)在轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽。盡管如此，與免疫治療相同的是，Paxlovid的有效適用群體仍需要研究者在醫(yī)療實(shí)踐中不斷檢驗(yàn)。事實(shí)上，絕大多數(shù)上市或在研的新冠藥物，都需要藥企在藥物附條件上市后，積極補(bǔ)充真實(shí)世界的臨床使用數(shù)據(jù)，以完善藥物的療效和安全性信息。
作為一款蛋白酶的抑制劑，Paxlovid并不殺滅新冠病毒，而是通過阻攔蛋白的“生產(chǎn)”困住病毒。
華大集團(tuán)首席執(zhí)行官尹燁評(píng)價(jià)：Paxlovid本質(zhì)上是暫時(shí)抑制病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制，而不是直接消滅病毒，為免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠數(shù)量的抗體爭(zhēng)取緩沖時(shí)間。
Paxlovid使用后復(fù)陽的情況也值得關(guān)注。病毒學(xué)者、艾滋病“雞尾酒”療法發(fā)明人何大一組織了一項(xiàng)有多名復(fù)陽經(jīng)歷患者參與的研究，研究認(rèn)為，盡管不清楚復(fù)陽原因，但這并非自然過程。
Paxlovid有限的適用范圍、使用時(shí)機(jī)的“窗口”約束，無法完全滿足人們的期待。
重癥治療是對(duì)新冠藥物的真正大考
新冠藥物研發(fā)出現(xiàn)了百家爭(zhēng)鳴的蓬勃態(tài)勢(shì)，針對(duì)重癥的藥物研發(fā)也箭在弦上。
“重型患者出現(xiàn)呼吸衰竭，危重型患者缺氧會(huì)更加嚴(yán)重。”王瑞娟解釋，能否高效給氧是重癥救治的關(guān)鍵之一。具體而言，重癥救治需要系統(tǒng)性的救治，除了通過各種呼吸支持手段保證給氧外，還包括俯臥位通氣、對(duì)部分患者進(jìn)行抗凝治療避免血栓形成，以及治療繼發(fā)的細(xì)菌、真菌感染等。
新冠重癥給機(jī)體帶來全方位的損傷，如果研制重癥治療藥物，究竟該從哪方面入手？
2022年9月世界衛(wèi)生組織在更新的《COVID-19藥物治療動(dòng)態(tài)指南》中對(duì)重型、危重型患者強(qiáng)烈推薦使用糖皮質(zhì)激素、IL-6受體阻斷劑、巴瑞替尼，它們都與抑制強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)相關(guān)。
由于重型、危重型患者表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著減少，炎性因子水平顯著升高，有效抑制炎癥因子所導(dǎo)致的炎癥風(fēng)暴是救治重癥新冠病毒感染的另一個(gè)關(guān)鍵所在。
1月16日、1月18日，國(guó)家藥監(jiān)局連續(xù)批準(zhǔn)的兩款托珠單抗藥物（商品名：施瑞立和安維泰）正是抗人白介素6受體的單克隆抗體，可以一定程度上阻斷炎癥風(fēng)暴。
除了一些有效的老藥正在逐步實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，專門針對(duì)新冠病毒致病機(jī)理開發(fā)的新藥也給出了亮眼的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果——
2022年12月20日，新華網(wǎng)上的一則消息令人振奮。在上海公共衛(wèi)生中心、成都市公共衛(wèi)生臨床中心、深圳第三人民醫(yī)院等多中心完成的150例輕型、普通型新冠肺炎Ⅱ/Ⅲ期無縫銜接臨床試驗(yàn)顯示，“注射用美珀珠單抗”給藥3天和4天后，治療組相對(duì)安慰劑組的轉(zhuǎn)陰率分別提高了50%、100%。
這款藥物最大的特點(diǎn)是其作用于全新的靶點(diǎn)?？哲娷娽t(yī)大學(xué)陳志南院士團(tuán)隊(duì)自主完成了靶點(diǎn)CD147的發(fā)現(xiàn)、感染路徑機(jī)制解析及相應(yīng)抗體藥物的研發(fā)。這一靶點(diǎn)也是病毒引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵一環(huán)，因此，“注射用美珀珠單抗”在重癥救治方面也有很好的數(shù)據(jù)。經(jīng)美國(guó)FDA、巴西、巴基斯坦、墨西哥衛(wèi)生部批準(zhǔn)完成的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，該藥降低了83.6%的死亡率。
重癥藥物研制需要基于全新免疫抑制機(jī)制，是對(duì)藥物研發(fā)實(shí)力的真正考驗(yàn)。據(jù)科技日?qǐng)?bào)此前報(bào)道，遠(yuǎn)大醫(yī)藥First-in-class創(chuàng)新在研藥物STC3141通過遏制粒細(xì)胞胞外“誘捕網(wǎng)”，直接中和胞外組蛋白的毒性作用，緩解新冠重癥患者胞外組蛋白水平明顯增高的狀況。
人們用“風(fēng)暴”一詞形容免疫系統(tǒng)被病毒“激怒”后的瘋狂反擊，藥物的作用就是將免疫系統(tǒng)“風(fēng)暴”平息下去。針對(duì)免疫系統(tǒng)的藥物往往需要全新的靶點(diǎn)，這不僅考驗(yàn)研發(fā)者的產(chǎn)品研發(fā)能力，還考驗(yàn)其從靶點(diǎn)開始的、包括基礎(chǔ)研究在內(nèi)的藥物研發(fā)全鏈條的水平。
新冠病毒已在全球范圍內(nèi)感染數(shù)億人，隨著它的變異，各國(guó)仍在反復(fù)出現(xiàn)感染高峰。
三年來，在與新冠病毒的反復(fù)交鋒中，中國(guó)不同的科研團(tuán)隊(duì)從結(jié)構(gòu)、病毒、藥物、抗體等多個(gè)層面的基礎(chǔ)問題入手，對(duì)新冠病毒關(guān)鍵蛋白的三維結(jié)構(gòu)研究愈發(fā)精細(xì)，對(duì)于新冠病毒的致病機(jī)理和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)研究愈發(fā)全面，甚至可以解析新冠病毒突變株免疫逃逸機(jī)制、預(yù)測(cè)變異株的重要突變……眾多原創(chuàng)性的基礎(chǔ)研究將為新冠藥物的研發(fā)打下日益堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，期待厚積薄發(fā)的國(guó)產(chǎn)新冠藥在未來一掃新冠大流行帶來的陰霾。
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