全系護髓曲拉西利上市，專家齊聚共話臨床應用。
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據(jù)報道，80%以上的化療藥物導致骨髓抑制 [1] ，而新型抗腫瘤藥物如靶向、免疫藥物亦可引起 [2] ，骨髓抑制以貧血、中性粒細胞減少或血小板減少為主，嚴重影響患者按時足量完成治療，重度骨髓抑制還會導致嚴重的感染甚至死亡 [3] 。為此，預防骨髓抑制成為改善患者生存的重要課題之一。2023年2月19日，全系護髓，續(xù)力生命——科賽拉湘鄂皖上市會在長沙、武漢、合肥三地成功舉辦，會議匯聚腫瘤領域專家，探討創(chuàng)新CDK4/6抑制劑曲拉西利（科賽拉）在小細胞肺癌（SCLC）應用的進展以及未來展望。會議期間，醫(yī)學界有幸邀請到 武漢大學人民醫(yī)院宋啟斌教授、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院袁響林教授、中南大學湘雅二醫(yī)院腫瘤科胡春宏教授 以及 湖南省腫瘤醫(yī)院胸部內二科鄔麟教授 圍繞肺癌臨床診療現(xiàn)狀、骨髓抑制預防相應處理以及創(chuàng)新藥問世對于臨床的重大意義展開深度訪談，為創(chuàng)新藥如何更好地應用于臨床帶來了不同角度的思考。
肺癌整體發(fā)病率死亡率高，SCLC預后更差
據(jù)我國國家癌癥中心統(tǒng)計，我國每年有80萬左右的肺癌新發(fā)病例。 鄔麟教授 強調，目前在我國，肺癌在發(fā)病率和死亡率方面均位列首位，再具象一點，我國新發(fā)腫瘤當中約1/5是肺癌，超過1/4的腫瘤死亡病例來自肺癌。肺癌中80%~85%是非小細胞肺癌（NSCLC），SCLC約占15%~20%，各地情況不一，但比例基本也在這個區(qū)間內。兩種肺癌治療方法和預后都不同，相比較而言SCLC的惡性程度更高，非常容易轉移，預后更差，肺癌常被稱為“頭號殺手”。
宋啟斌教授 補充，湖北省肺癌發(fā)病率在十萬分之五十左右，湖北省的肺癌發(fā)病率和死亡率也是第一位，目前湖北正在進行“323攻堅癌癥防治行動”，也是希望在三年內將湖北省癌癥總體五年生存率提高15%，而肺癌就是當務之急。
不同肺癌類型治療手段不同，SCLC以化療為主
腫瘤目前的治療方法包括手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療以及中藥治療等等。 袁響林教授 提出，化療在腫瘤治療中依然不可或缺，因為作為系統(tǒng)治療，對于一些全身性腫瘤如血液系統(tǒng)腫瘤等療效顯著甚至可以治愈。不同類別的腫瘤治療方法不同，有的以化療為主，有的以手術為主，有的則以放療為主。
宋啟斌教授 分享，肺癌治療主要有三種手段。針對早期腫瘤患者通常采用手術治療。如果患者不耐受手術，比如有合并癥、高齡，可采用微創(chuàng)治療、消融、放療或其他局部治療方法。第三就是藥物治療，包括傳統(tǒng)化療、分子靶向治療以及免疫治療。一些探索性治療對于某些患者也有療效，如CAR-T治療、中藥治療。不同方法的聯(lián)合治療策略目前也在持續(xù)探索，比如早期肺癌患者做完手術后還需要進行術后的鞏固性治療。
胡春宏教授 指出，SCLC因為腫瘤細胞的起源具有特殊性，因此容易發(fā)生轉移，哪怕把局部的腫瘤全部切掉，也無法遏制腫瘤發(fā)展，這種生物學特性決定了它的治療方式。腫瘤治療手段的選擇要根據(jù)患者的分期（早期、晚期）、體質、健康狀態(tài)進行綜合評估，找到最適合患者治療的方法。目前根據(jù)SCLC的腫瘤特性和治療選擇，則是以化療為主。
鄔麟教授 結合臨床經驗說明，無論是SCLC和NSCLC，其實在發(fā)現(xiàn)時往往是晚期。肺癌的特點就是中晚期特別多，50%以上的NSCLC患者在診斷時已經到了晚期，NSCLC總體5年生存率約為26%，晚期患者則低于10%。SCLC預后更差，總體5年生存率只有7%左右，而廣泛期SCLC 5年生存率可能不到4%，是一類預后非常差的腫瘤。SCLC是一類化療敏感的腫瘤，目前基本上找不到合適的靶點，單用免疫治療療效也不佳，近兩年也有免疫治療與化療聯(lián)合方案推出，但化療仍然是SCLC治療的基石。
化療引發(fā)的骨髓抑制可能致命，預防才是第一要務
宋啟斌教授 從機制方面探討了化療不良反應出現(xiàn)的原因：化療藥物通過靜脈途徑進入體內，化療能夠抑制增殖活躍的細胞，腫瘤細胞相對增殖速度快，因此會明顯受到抑制，但人體正常組織也有增殖活躍的部分，如消化道的黏膜上皮，因此化療會導致消化系統(tǒng)的不良反應，惡心、嘔吐。另外，骨髓作為人體血液細胞的發(fā)源地，甚至可以比作“工廠”，產生具有保護功能的免疫細胞，如白細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等，負責供養(yǎng)的紅細胞以及防止血液細胞破裂出血的血小板。血液細胞的增殖速度也很快，因此化療會導致骨髓抑制。骨髓抑制則白細胞生成減少，患者會可能會產生發(fā)熱、感染、肺炎、泌尿系統(tǒng)感染，發(fā)生感染性休克甚至導致死亡。骨髓抑制也會導致紅細胞降低，患者會出現(xiàn)缺氧、疲乏，也就是貧血的情況。骨髓抑制也會影響到血小板，出血風險升高，患者可能會內臟出血，甚至因顱內出血導致死亡。
袁響林教授 提及，臨床中，超過70%的化療患者會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，而不同程度的骨髓抑制發(fā)生比例不同，約30%~40%的患者會出現(xiàn)重度骨髓抑制，這一占比值得關注。另外，不同患者骨髓抑制的表現(xiàn)也不同，有些患者僅表現(xiàn)一兩種癥狀，而有些患者則出現(xiàn)多種癥狀。
鄔麟教授 發(fā)出感慨，化療導致的脫發(fā)、惡心嘔吐等等，得到了公眾、患者和患者家屬的關注，但醫(yī)生最關心的骨髓抑制可能因為癥狀不足夠顯著往往被患者忽略。這也是醫(yī)生采用化療之后的一大困擾，目前確實也有應對方案。比如白細胞下降的患者，注射重組人粒細胞刺激因子注射液（升白針），刺激骨髓來造血。但臨床中對于白細胞下降得很低，骨髓的造血功能很差的患者，往往不會有很好的效果，甚至連續(xù)幾天依然處于低白細胞的狀態(tài)。白細胞降低也可以采用長效的升白的藥物，但是這些藥物只能作用于白細胞，解決不了貧血、血小板減少的問題。針對血小板減少，可以使用血小板生長因子，貧血可以輸血，可以采用紅細胞生長因子，但這些藥物需要分別使用，對于出現(xiàn)多種癥狀的患者則需要使用多種藥物，對于患者額外增加了更多負擔。臨床亟需對于骨髓抑制更全面的預防性藥物。
胡春宏教授 結合臨床體會指出，化療引起的不良反應，慢慢也有了許多應對方式，但是這些應對措施依然無法滿足所有患者。而且既往都是事后治療，患者發(fā)生了白細胞下降，再去想辦法把它升上來。而提前解決問題，也就是預防性治療對于患者和醫(yī)生都是更好的應對方案。
曲拉西利發(fā)揮機制優(yōu)勢，循證證據(jù)證實其骨髓“防彈衣”效果
正如前文提及，化療可以殺死增殖活性高的細胞，腫瘤細胞相比正常細胞增殖速度更快，因此化療具有顯著的抗腫瘤作用，但殺死腫瘤細胞的同時也可能會抑制同樣增殖速度快的骨髓細胞，發(fā)生骨髓抑制。 袁響林教授 簡要說明，骨髓干細胞在分化增殖的過程中需要CDK4/6，如果抑制該通路，就相當于讓骨髓干細胞處于相對靜止狀態(tài)，增殖速度降低，從而減少化療對骨髓干細胞的損傷，相對來說骨髓就會受到保護。曲拉西利作為一種創(chuàng)新CDK4/6抑制劑，如果在化療開始前使用，提前進入血液循環(huán)就可以減緩骨髓干細胞的分化速度，而化療藥物進入體內后，就可以更明確地殺滅腫瘤細胞，而不會傷害減緩分化速度的骨髓干細胞，從而有效保護骨髓干細胞。
宋啟斌教授 提及，曲拉西利本身是一種細胞周期的抑制劑，是可逆的CDK4/6抑制劑，有效抑制骨髓干細胞的生長，同時由于選擇性差異，對于腫瘤細胞獨特的代謝和增殖不會造成影響，已經有證據(jù)可以證明。首先國際上開展了三項臨床研究，研究表明曲拉西利可以顯著地改善患者的化療體驗，減少了一些紅細胞降低會引發(fā)的癥狀，如頭暈、心慌、沒胃口、疲勞等等，也有效降低了患者對于化療的抵觸情緒。其次，使用曲拉西利的患者只有11.4%出現(xiàn)4級的中性粒細胞下降，而對照組有52.9%的患者發(fā)生了4級中性粒細胞下降。第三，對照組中31.9%的患者出現(xiàn)3/4級貧血，但使用曲拉西利后這個數(shù)字降低到20.3%。第四，對于接受1線化療的患者，使用曲拉西利組未出現(xiàn)3/4級血小板減少癥，而對照組3級和4級的發(fā)生率分別為15.1%和13.2% [4] 。我國也開展了一項III期臨床研究，樣本量更大，研究結果顯示，曲拉西利顯著縮短中性粒細胞減少持續(xù)的時間（2天vs. 0天），顯著降低中性粒細胞的發(fā)生率(9.8%vs.47.6%)，而3/4級以上的血液毒性發(fā)生率，曲拉西利組為29%，而對照組是42%。以上結果均提示，曲拉西利能夠有效改善化療患者的骨髓抑制情況。
曲拉西利全系護髓，為化療患者保駕護航
鄔麟教授 認為曲拉西利的問世具有突破性意義，因為一種藥物覆蓋全系骨髓細胞，既能管白細胞，又能管紅細胞、血小板。從作用機制來看，相當于給骨髓細胞穿了一套“防彈衣”，當化療開始大面積無差別殺傷，穿了“防彈衣”的骨髓細胞則避免受傷，等這些“槍林彈雨”過去，穿了“防彈衣”的骨髓細胞又能夠正常進入細胞周期去分裂、更新?lián)Q代。因此，曲拉西利使用后，化療相關的白細胞下降、貧血或血小板下降的發(fā)生率均大大降低。曲拉西利大幅降低了患者重度骨髓抑制的風險，有力 保護患者安全度過化療期，具有非常重要的意義。
袁響林教授 同樣認可了曲拉西利進入臨床的重大意義。盡管現(xiàn)在只是在SCLC上得到了證據(jù)，但臨床接受化療的很多患者因為骨髓抑制的危害，一方面可能會產生并發(fā)癥，影響生活質量，另一方面發(fā)生白細胞、紅細胞降低，影響治療的效果，這兩方面共同作用造成患者很大的疾病負擔。目前臨床上只是針對每一種細胞有對應的藥物，針對白細胞降低的藥物相對比較成熟，前一個療程發(fā)生降低，后一個療程可以預防，針對血小板降低和紅細胞降低的藥物目前使用效果不理想，用藥時間延長也很難升紅細胞數(shù)、升血小板數(shù)。曲拉西利出現(xiàn)了之后，展現(xiàn)出全系骨髓的保護作用，極大地減少化療患者因為骨髓抑制相關不良反應產生的疾病負擔。
胡春宏教授 則從另一個角度指出了曲拉西利的積極作用，既往出現(xiàn)骨髓抑制這類的不良反應，醫(yī)生采用的對策就是降低化療的劑量、強度，但化療強度降低就會影響抗腫瘤的效果，因此，曲拉西利也有可能會提高病人的療效，因為不需要降低化療強度了。同時，因為更好的抗腫瘤效果，提升了患者對于治療的依從性以及醫(yī)生的信賴度，也是改善預后，延長高質量生存的有效方式。目前根據(jù)我們觀察，在曲拉西利問世之前，一半以上的化療患者會發(fā)生明顯的白細胞降低，曲拉西利用藥之后這個數(shù)字降到了10%左右，提示40%的患者可以從曲拉西利的治療中獲益，保證化療的按時完成，這就意味著患者可能會進一步延長生存，當然，具體的情況還需要我們幾年的持續(xù)觀察和隨訪。
曲拉西利有望持續(xù)開拓，未來可期
關于曲拉西利的未來探索，四位專家予以廣泛思考。 宋啟斌教授 認為曲拉西利作為一種細胞周期抑制劑，能不能抑制腫瘤細胞，或者抑制哪些類型的腫瘤，會不會抑制人體正常的細胞周期，未來仍需要開展更多的研究，目前在SCLC上證實了對于化療產生骨髓抑制的明確作用，且并未影響化療的效果。未來對于不同的腫瘤類型還需要更多探索以及證據(jù)支持。
袁響林教授 提出，曲拉西利是保護骨髓的有效方法，目前僅獲批了SCLC的適應癥，但從機制方面看，應該是只要是接受化療的患者都有可能從中獲益，特別是血液型腫瘤、淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、胃腸道腫瘤等等這些常見的腫瘤，目前大部分患者也在接受化療，當然每種疾病的應用都需要經過臨床研究證實，證實一個應用一個，也期望未來能夠有更多化療患者從中獲益。
鄔麟教授 期望，曲拉西利這種非常獨特的藥物，在未來能夠在基層醫(yī)院和真實世界做更多的觀察，讓藥物惠及更多的患者。目前患者對于骨髓抑制的了解不多，也不太關心骨髓抑制，我們還要做好宣教，讓患者了解化療以后會產生什么樣的毒副反應，告訴他骨髓抑制相關的不良反應可能是致命的，以及既往治療是被動的，哪種血細胞出現(xiàn)了下降，就對應進行用藥處理，如今有了主動防御的手段，可以不需要等到并發(fā)癥出現(xiàn)增加身體和經濟的負擔了。
胡春宏教授 指出，每種新產品從實驗室到臨床研究，再到臨床使用，都是一個漫長的過程。曲拉西利經歷了這樣的過程，其保護性作用也在SCLC化療患者中已經得到了驗證。但SCLC患者規(guī)模不大，能夠從中獲益的患者數(shù)量有限，因此希望下一步的研究可以拓展到更多的瘤種上，將獲益人群規(guī)模進一步拓展。另外，尋找能夠從曲拉西利中獲益最多的優(yōu)勢人群也十分關鍵，哪些病人是需要重點保護的，這是臨床需要解決的問題，比如體質、女性、高齡患者、某些特殊腫瘤是需要重點保護的，能夠在恰當?shù)臅r機給予治療從而有效提升獲益。最后，骨髓保護只是一種手段，我們的目的還是延長患者生存期，因此未來我們也希望能夠觀察到，甚至是獲得相應數(shù)據(jù)，曲拉西利對于改善患者長期生存的明確效果。因為已經證實了骨髓保護的明確作用，更多患者可以安全地接受化療，最后的結果可能對長期生存有積極影響，但這個結果需要研究去發(fā)現(xiàn)和證明。
參考文獻
[1] 范奎，等. 放化療所致骨髓抑制的研究進展. 中華中醫(yī)藥雜志.2017.32(1):210－214.
[2] 中國臨床腫瘤學會(CSCO)中西醫(yī)結合專家委員會. 抗腫瘤藥物引起骨髓抑制中西醫(yī)結合診治專家共識. 臨床腫瘤學雜志. 2021.26(11): 1020-1027.
[3] Wiesen AR，et al. Equilibration of hemoglobin concentration after transfusion in medical inpatients not actively bleeding. Ann Int Med. 1994.121(4):230－278.
[4] Davey Daniel，et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive‐stage small cell lung cancer: A multicentre, randomised, double‐blind, placebo‐controlled Phase II trial. Int J Cancer. 2020 Dec 21;148(10):2557-2570
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