出品 | 虎嗅醫(yī)療組
作者 | 陳廣晶
【資料圖】
編輯 | 陳伊凡
頭圖 | 《絕命毒師》劇照
“免疫之王”，想當(dāng)藥王可太難了！
隨著跨國藥企陸續(xù)公布2022年業(yè)績報(bào)告，新一輪“藥王”爭(zhēng)奪賽結(jié)果揭曉。出乎很多人意料，修美樂（艾伯維的阿達(dá)木單抗）第11次蟬聯(lián)，K藥（默沙東的帕博利珠單抗，俗稱“K藥”）封王之路又一次落空了。
艾伯維公開的數(shù)據(jù)顯示，修美樂上一年銷售額212.37億美元，相比緊隨其后的默沙東的K藥——銷售額209.37億美元，僅高出了3億美元，險(xiǎn)勝一局，給K藥的封王之路，又徒增了一道波折。
K藥是PD-1抑制劑，有“免疫療法基石”之稱。其適應(yīng)癥廣泛，在全球范圍內(nèi)至少有30個(gè)適應(yīng)癥，涉及18種癌癥。2014年獲批以來，該產(chǎn)品銷售額保持較快增長，2022年同比增幅達(dá)到22%。按照業(yè)界分析，該藥早就已經(jīng)登頂全球藥品銷售排行榜了。
然而，2019年以來，老“藥王”修美樂以愈發(fā)微小的優(yōu)勢(shì)壓制K藥，讓后來者看到老“藥王”延綿不絕的生命力。
數(shù)據(jù)來自：艾伯維年報(bào)、默沙東年報(bào)、公開資料/虎嗅制圖
“藥王”想要持續(xù)坐穩(wěn)寶座并不容易。每個(gè)暢銷新藥的市場(chǎng)，都像在大草原上悠然吃草的瞪羚，隨時(shí)都有強(qiáng)敵環(huán)伺，一旦新藥的專利過了保護(hù)期，這些潛在的獵手立即就會(huì)撲上來分而食之。
因此圍繞暢銷藥專利，藥企間的“攻防戰(zhàn)”異常激烈。盡管“藥王”也都會(huì)有防守策略，但是從歷代“藥王”的情況看，關(guān)鍵的專利保護(hù)期一過，銷售額、價(jià)格“斷崖式”下滑基本上還是常態(tài)。
比如上一代“藥王”立普妥（輝瑞的血脂調(diào)節(jié)劑阿托伐他汀鈣），2011年核心專利過期，2012年銷售額直接腰斬，跌幅接近59%。2004年首次成為“銷冠”，立普妥只做了8年“藥王”。
老藥王修美樂為何能蟬聯(lián)藥王如此之久？在修美樂和K藥“你追我趕”不斷推高銷售額的同時(shí)，醫(yī)藥市場(chǎng)也出現(xiàn)了明顯斷層，下一個(gè)有潛力與這兩種抗體藥一較高下，且能夠年銷200億美元的創(chuàng)新藥是誰？會(huì)在哪個(gè)賽道誕生？
在全球?qū)ふ倚滤幫醯倪^程中，中國新藥也受到海外藥企的青睞，成為“搶購”的對(duì)象，中國新藥也有機(jī)會(huì)做“藥王”嗎？
頂著罵名，老“藥王”狂飆20年
修美樂能夠在11年里穩(wěn)坐“藥王”寶座，確實(shí)在醫(yī)藥界創(chuàng)下了一個(gè)“神話”。只是這個(gè)“神話”誕生有其特殊性，也有很多廣受詬病之處，正因如此，極難復(fù)制。
修美樂是艾伯維的專利藥“阿達(dá)木單抗”的商品名，通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）來治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、銀屑?。ㄋ追Q“牛皮癬”）等。
簡單理解，TNF-α是細(xì)胞釋放的一種物質(zhì)，通過破壞體內(nèi)的生態(tài)環(huán)境來促進(jìn)惡性疾病發(fā)展。抑制這種物質(zhì)，就可以在一定程度上治病。這個(gè)靶點(diǎn)也被行業(yè)人士稱為“最值錢的靶點(diǎn)”。
今天抗體藥物已是醫(yī)藥市場(chǎng)的主力，在全球銷售額TOP10的藥物中，絕大部分都是抗體藥等大分子藥物。
然而，在上世紀(jì)七八十年代，小分子藥還是市場(chǎng)主力，人們普遍認(rèn)為只有研發(fā)小分子藥物才有“錢途”，這令大分子藥物的起步很不容易，可以說是舉步維艱。就連相關(guān)領(lǐng)域的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者在當(dāng)時(shí)也很難申請(qǐng)到研究經(jīng)費(fèi)。研發(fā)出修美樂的Knoll也曾被華爾街評(píng)價(jià)為“沒有重磅藥供應(yīng)的毫無價(jià)值的公司”。
第一個(gè)TNF-α抑制劑1998年在美國獲批，盡管該藥是嵌合免疫球蛋白，有25%是鼠源，容易受到人體免疫系統(tǒng)攻擊（免疫原性），上市后還是展現(xiàn)出了較好治療效果，后來研發(fā)它的生物技術(shù)公司Centocor，還被跨國巨頭強(qiáng)生以49億美元的價(jià)格收購了。
修美樂是第一個(gè)全人源單抗類藥物，更容易被人體接受，也更具優(yōu)勢(shì)，這一特性使其后來居上，以第三個(gè)TNF-α抑制劑的身份很快超過前兩個(gè)“前輩”——美國生物技術(shù)公司Centocor的英夫利昔單抗（后被強(qiáng)生收購）、美國制藥公司Immunex的依他奈特（后被安進(jìn)收購）。不過，真正讓它坐穩(wěn)“藥王”寶座的卻并非這些硬實(shí)力，反而是專利圍墻和漲價(jià)這些商業(yè)招數(shù)。
醫(yī)藥人將修美樂的成功定義為“商業(yè)上的勝利”。
因?yàn)樾廾罉纷鳛橐豢钌鲜?0多年的老藥，其穩(wěn)坐“藥王”的位置，確實(shí)難免有搞壟斷，阻礙藥品創(chuàng)新之嫌疑，也確實(shí)增加了患者的負(fù)擔(dān)。
2016年修美樂活性成分的專利保護(hù)已經(jīng)過期，但是其外圍專利鑄造的高墻，覆蓋了從適應(yīng)癥到制備方法，再到預(yù)裝注射器的多個(gè)領(lǐng)域，至少有257個(gè)項(xiàng)權(quán)利要求，充分利用了法律對(duì)專利的保護(hù)，編織了一張致密的“防護(hù)網(wǎng)”。
一旦有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手觸網(wǎng)，母公司艾伯維就會(huì)訴訟予以強(qiáng)烈反擊。最典型的侵權(quán)案例中，艾伯維一口氣提出了1600個(gè)權(quán)利要求，直接把對(duì)手打蒙。同時(shí)，糾纏不清的專利官司，也在客觀上拖延了競(jìng)品商業(yè)化的時(shí)間，令對(duì)手頭痛不已。
來自《中國科技信息》
特別是生物藥不同于化學(xué)藥，除了藥品本身，生產(chǎn)的過程、制備的工藝等，都會(huì)影響產(chǎn)品的藥效、安全性等。在這個(gè)過程中，修美樂的任何微小的改進(jìn)，都是創(chuàng)新，都可以獲得專利保護(hù)，成為生物類似藥企業(yè)難以逾越的障礙。
最后，艾伯維最頑強(qiáng)的對(duì)手德國制藥巨頭勃林格殷格翰，也不得不放棄抵抗，與艾伯維簽下了和解協(xié)議，同意將其生物類似藥推遲到2023年再上市。與之類似，艾伯維與至少9家競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手一一簽訂協(xié)議，通過讓渡歐洲市場(chǎng)，換取美國市場(chǎng)的方式延長修美樂在主要市場(chǎng)的獨(dú)占期。
艾伯維之所以會(huì)選擇美國作為“最后的陣地”，首先是因?yàn)槊绹袌?chǎng)是全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)，而且修美樂在這個(gè)市場(chǎng)的收入占比也更高。其次是美國的專利保護(hù)制度對(duì)他們更有利，2016年安進(jìn)挑戰(zhàn)修美樂專利訴訟失敗也給了艾伯維勝利的信心。后來的事實(shí)也證明了艾伯維做出了正確的選擇。
2017年，當(dāng)時(shí)的艾伯維中國總經(jīng)理歐思朗，在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)采訪時(shí)曾公開自信表示，我們有信心幾年內(nèi)都不太可能有生物類似物足以挑戰(zhàn)這么全面的專利保護(hù)。
在排除競(jìng)爭(zhēng)者的同時(shí)，艾伯維在美國的持續(xù)漲價(jià)也加重了醫(yī)療支出的負(fù)擔(dān)。為此美國國會(huì)曾公開指責(zé)該公司罔顧患者、只顧追求利潤。根據(jù)美國官方統(tǒng)計(jì)，2009年到2019年的10年間，修美樂的價(jià)格大漲了18倍，每支售價(jià)一度足足比歐洲、澳大利亞等高出了1000多美元。
盡管被指著鼻子罵“貪婪”，修美樂在2021年初還是高調(diào)漲價(jià)7.4%。這也推動(dòng)該藥全球年銷售又上了一個(gè)臺(tái)階——突破了200億美元。
上一代“藥王”專利到期，接力棒交給誰
2023年，修美樂上市21年，累計(jì)銷售額超過了2100億美元。實(shí)際上，修美樂之所以有這么強(qiáng)大的專利圍墻，并不是真的有不可逾越的創(chuàng)新，也遠(yuǎn)未達(dá)到藥到病除的程度，只是用于緩解自身免疫性疾病的癥狀，且臨床應(yīng)答率最低的時(shí)候只有20%左右。
這令業(yè)界對(duì)該藥頗有微詞，甚至認(rèn)為這是對(duì)創(chuàng)新的一種阻礙。修美樂暢銷20多年，不僅將艾伯維推進(jìn)了世界500強(qiáng)企業(yè)，也創(chuàng)下了創(chuàng)新藥銷售的“神話”，但程序正義與結(jié)果正義的矛盾，讓很多專業(yè)人士開始懷疑專利保護(hù)的意義。
原因是，在修美樂出現(xiàn)至今的21年間，不僅質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的替代品一直無法上市，吉利德的抗丙肝小分子藥復(fù)方索非布韋/雷迪帕韋、新基的來那度胺、強(qiáng)生的伊布替尼等多款發(fā)展勢(shì)頭迅猛，有望沖擊“藥王”的暢銷藥，其生命周期也相繼過了沖進(jìn)更大的導(dǎo)入期、成長期，進(jìn)入趨于平穩(wěn)的成熟期，甚至步入了衰退期。
如今，無論如何，修美樂時(shí)代也不可避免到了終結(jié)的時(shí)候。
2023年1月，艾伯維與競(jìng)爭(zhēng)者的協(xié)議到期，修美樂在美國的首款生物類似藥獲批。艾伯維首席執(zhí)行官Rick Gonzalez在年初的摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議上也不得不承認(rèn)，隨著第一批生物類似藥上市，修美樂的銷售收入將于下半年大幅下滑。
根據(jù)權(quán)威期刊Nature預(yù)測(cè)，2023年“免疫之王”K藥將取代修美樂成為新一代“藥王”。
作為免疫治療的基石，PD-1抑制劑仍然被行業(yè)看好。
根據(jù)全球醫(yī)藥健康領(lǐng)域行業(yè)咨詢及市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，到2026年，K藥和另一款PD-1抑制劑，跨國藥企BMS的歐狄沃（俗稱“O藥”）將成為全球暢銷藥的前兩名，其中K藥年銷售額249.1億美元，遠(yuǎn)超排在第二位的O藥的126.77億美元。
數(shù)據(jù)來自：Evaluate Pharma、各公司2022年年報(bào)/虎嗅制圖
不過尷尬的是，K藥剛剛登頂，就面臨“中年危機(jī)”——5年后（2028年）它就將面臨關(guān)鍵專利到期帶來的挑戰(zhàn)。近年來，在新適應(yīng)癥、聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)中，默沙東的K藥、羅氏的PD-L1抑制劑（俗稱“T藥”）等也是不斷傳來失敗的消息。
從近年來的趨勢(shì)看，跨國藥企對(duì)生物類似藥的熱情已經(jīng)大大減退，取而代之的是同類新藥之間的競(jìng)爭(zhēng)。比如PD-1、PD-L1領(lǐng)域，全球已經(jīng)有十多個(gè)產(chǎn)品獲批，同時(shí)在研的藥品也有150多個(gè)。這讓“修美樂式”的堅(jiān)固的外圍專利圍墻難以形成，其市場(chǎng)被蠶食的風(fēng)險(xiǎn)更大。
基礎(chǔ)研究遲遲沒有突破、新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)越來越難，前述Evaluate Pharma的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)也充分展示了，新冠疫情逐漸落幕，修美樂、K藥相繼遭遇“專利懸崖”沖擊的趨勢(shì)之下，各大跨國巨頭后繼乏力的恐慌，以及新一代“藥王”出現(xiàn)斷層給行業(yè)帶來的焦慮。
從近年來的全球銷售額TOP10藥品銷售情況看，修美樂、K藥已經(jīng)與第三名拉開了距離，K藥之后，還能否再有類似修美樂、K藥的年銷超過200億美元的“藥王”，藥王會(huì)在哪個(gè)賽道出現(xiàn)也都是懸念。
在過去幾年里，這一隱患早已顯現(xiàn)，各大藥企都在通過增加研發(fā)投入、收購新藥、藥企的方式，來尋找新的“現(xiàn)金奶牛”。
根據(jù)2022年年報(bào)，全球藥企研發(fā)投入TOP10的總金額約為1076億美元。其中，羅氏、默沙東、諾華、賽諾菲，都保持了10%以上增長。
2022年全球研發(fā)投入最高藥企TOP10藥企名稱研發(fā)投入（億美元）研發(fā)投入在營收中占比（%）研發(fā)增長（%）1羅氏176.7525%10%2強(qiáng)生146.0315%-1%3默沙東135.4823%11%4輝瑞114.2811%-17%5諾華99.9620%11%6阿斯利康97.6222%1%7百時(shí)美施貴寶95.0921%-16%8賽諾菲73.1516%15%9禮來71.9225%3%10葛蘭素史克66.1919%-8%
數(shù)據(jù)來自：各公司2022年財(cái)報(bào)/虎嗅制圖
另據(jù)投資機(jī)構(gòu)豐碩創(chuàng)投統(tǒng)計(jì)，2022年醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)生的并購事件共有114件，總金額848.63億美元，同比增加了11.2%。
金額最高的并購案出現(xiàn)在自身免疫性疾病領(lǐng)域，總價(jià)283億美元，第二位是輝瑞在神經(jīng)系統(tǒng)罕見病上的布局，總金額116億美元；溢價(jià)超過100%的并購案主要集中在基因療法、寡脫氧核苷酸等較為前沿的領(lǐng)域，涉及的適應(yīng)癥也主要是腫瘤、罕見病、自身免疫性疾病等。
這也從側(cè)面反映出了各大藥企的傾向性。私募基金Forcefield Ventures合伙人馮孝文博士也向虎嗅預(yù)測(cè)，自身免疫性疾病用藥和腫瘤用藥還將是新一代全球“藥王”的誕生地。客觀上，多發(fā)性硬化癥等自免疾病患者眾多，病程漫長，卻還沒有可治愈的藥物，乳腺癌、肺癌等常見腫瘤的現(xiàn)行治療藥物仍存在明顯局限，有其提升空間。
誰能在這個(gè)“真空期”橫空殺出，解決這些未被滿足的臨床需求，誰就有機(jī)會(huì)續(xù)寫下一段財(cái)富故事。
新一代藥王的競(jìng)爭(zhēng)中，中國藥企有機(jī)會(huì)嗎？
中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)基礎(chǔ)差，生物制藥產(chǎn)業(yè)也缺乏國際競(jìng)爭(zhēng)力。
根據(jù)中國藥科大學(xué)錢靜怡、余正教授對(duì)中國生物制藥產(chǎn)業(yè)國際競(jìng)爭(zhēng)力的分析，中國生物制藥產(chǎn)業(yè)在國際上的市場(chǎng)占有率與發(fā)達(dá)國家仍然有較大差距；在比較優(yōu)勢(shì)方面，也缺少競(jìng)爭(zhēng)力。
不過，中國的優(yōu)勢(shì)也很明顯。
包括自然資源方面，中國有豐富的生物物種資源、有更多可供提取的有價(jià)值的活性物質(zhì)；人才方面，中國的“工程師紅利”仍然存在，同時(shí)有大量的高校和科研機(jī)構(gòu)，可以提供豐富的人力資源——中國創(chuàng)新調(diào)查制度監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)顯示，截至2021年，中國研發(fā)人員總量是572萬人年，穩(wěn)居世界第一；從需求上說，隨著人口老齡化的深入，中國也正在成為生物醫(yī)藥產(chǎn)品數(shù)一數(shù)二的需求國。再加上政府層面對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的政策支持和投入，產(chǎn)業(yè)發(fā)展有望進(jìn)入快車道。
可以說，中國發(fā)展生物醫(yī)藥的過程中，劣勢(shì)明顯，潛力也是很大的。
事實(shí)上，目前中國新藥研發(fā)好的方面已經(jīng)在展現(xiàn)。在跨國藥企尋找新一代全球“藥王”的路上，中國新藥也在扮演越來越重要的角色。
2022年，中國license-out（對(duì)外許可）的數(shù)量創(chuàng)下歷年新高，達(dá)到44項(xiàng)。默沙東、賽諾菲等跨國巨頭，甚至國外的生物技術(shù)公司，都在引進(jìn)中國新藥，涉及ADC、雙抗、PD-1等熱門領(lǐng)域，總金額最高達(dá)到93億美元，首付款的金額最高達(dá)到5億美元。
比如：默沙東這兩年就與中國的石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)圍繞ADC達(dá)成多項(xiàng)合作協(xié)議，總規(guī)模超過百億美元，僅在科倫一家就買了7個(gè)ADC項(xiàng)目。
而且，中國也有潛在的“王牌藥”上市了。
就在去年年底，百濟(jì)神州公布了其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼，與這一領(lǐng)域的“霸主”伊布替尼“頭對(duì)頭”研究結(jié)果，在這項(xiàng)覆蓋歐、美、中、澳等多個(gè)國家和地區(qū)，652人入組，中位隨訪24.2個(gè)月的試驗(yàn)中，澤布替尼不僅達(dá)到了主要終點(diǎn)，而且客觀緩解率（ORR）80.4%比伊布替尼的72.9%更優(yōu)，在安全性方面，房顫或房撲發(fā)生率也更低。
這充分展現(xiàn)了澤布替尼在BTK抑制劑領(lǐng)域的實(shí)力。
BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）是人體B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)物質(zhì)，會(huì)參與到這類細(xì)胞的發(fā)育、成熟、增殖和凋亡過程中。淋巴B細(xì)胞如果發(fā)生癌變，BTK就會(huì)表現(xiàn)得異?；钴S。抑制BTK的活性，也就會(huì)抑制淋巴腫瘤的生長。
伊布替尼是這一賽道上市最早的藥品，2021年巔峰時(shí)期，年銷售額超過了97億美元，一度被認(rèn)為是“藥王”候選者。2022年該藥銷售額首次下滑，約為83億美元，越來越多競(jìng)爭(zhēng)者的入局正在分食它的市場(chǎng)。
澤布替尼能否借此機(jī)會(huì)后來居上？
中國新藥市場(chǎng)內(nèi)卷嚴(yán)重，圍繞經(jīng)典的靶點(diǎn)，往往布局者眾多，這種“卷”確實(shí)使競(jìng)爭(zhēng)更加殘酷，且有浪費(fèi)資源的嫌疑，但是同時(shí)，它也迫使中國藥企做更深入的研究。
在最卷的PD-1領(lǐng)域，中國生物技術(shù)公司康寧杰瑞推出了全球首個(gè)皮下注射的PD-L1抑制劑，搶到了羅氏、輝瑞、默沙東等一眾跨國巨頭的前面。
另外，南京傳奇生物的CAR-T(西達(dá)基奧倫塞)作為第二款登陸美國市場(chǎng)的中國新藥，也是Best-in-class（同類最優(yōu)）的產(chǎn)品。
事實(shí)是，新靶點(diǎn)、新機(jī)制的出現(xiàn)，往往催生一批藥企爭(zhēng)先恐后地開發(fā)相應(yīng)管線，以期搶占市場(chǎng)先機(jī)和政策紅利，但這樣的競(jìng)爭(zhēng)下，最先上市的藥往往不是效果最好的藥，這也給后來者提供了機(jī)會(huì)。
昔日藥王無論是輝瑞的立普妥（阿托伐他汀鈣），還是艾伯維的修美樂（阿達(dá)木單抗），包括“準(zhǔn)藥王”默沙東的K藥（帕博利珠單抗）都不是同賽道第一個(gè)獲批的藥物。
中國藥企擅長快速跟隨，有機(jī)會(huì)找到更好的化合物，但是如果滿足于me-too，甚至me-worse，恐怕還是沒有前途。在藥物供給側(cè)改革下，他們迫切需要?jiǎng)?chuàng)新轉(zhuǎn)型，從me-too到me-better，隨著新研發(fā)技術(shù)的應(yīng)用與中國藥企內(nèi)功的精進(jìn)，中國正在更多新藥領(lǐng)域開發(fā)的管線也有望取得更大進(jìn)展。
也只有這樣，擅長跟隨的中國醫(yī)藥界，才能發(fā)揮出沖擊大藥，甚至藥王的潛力。
在部分前沿領(lǐng)域的研究上，中國也并不遜色。
北京大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地管委會(huì)前不久組織的“2023年第一期中國藥谷院士專家大講堂”上，生物信息學(xué)家、中國科學(xué)院院士陳潤生表示，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已成為新一輪國家科技競(jìng)爭(zhēng)和引領(lǐng)國際發(fā)展潮流的戰(zhàn)略制高點(diǎn)”。
在與之息息相關(guān)的核酸藥物、基因編輯療法等技術(shù)方面，中國的研究進(jìn)展并不落后，仍然有突圍成功的可能。
當(dāng)然，技術(shù)只是前提，決定“藥王”之爭(zhēng)成敗的關(guān)鍵還要看商業(yè)化能力，更需要足夠的運(yùn)氣。
在國際化水平剛剛起步的情況下，中國新藥要得到世界認(rèn)可，不僅需要更多有影響的新藥面世，打響中國創(chuàng)新品牌，還要在銷售上有更大的突破。目前從數(shù)據(jù)上看，中國新藥，即便是澤布替尼、西達(dá)基奧倫塞銷售額都不到全球市場(chǎng)的1%。
這意味著，不僅要有好藥，更要有好的營銷理念、市場(chǎng)策略和模式。
“未來，在生態(tài)產(chǎn)業(yè)持續(xù)支持、商業(yè)拓展逐漸成熟的條件下，由中國的創(chuàng)新藥企研發(fā)出全球銷售額前五的藥物是完全有可能的。”馮孝文博士告訴虎嗅。
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