Cancer Res：深圳大學(xué)吳松團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膀胱癌免疫療法重要靶點(diǎn)

來(lái)源：生物世界 2023-08-02 14:31

該工作首次明確了YTHDF2在膀胱癌中促進(jìn)腫瘤從NMIBC進(jìn)展至MIBC，揭示了YTHDF2識(shí)別并結(jié)合m6A修飾的RIG-I mRNA，并加速其在膀胱癌細(xì)胞中的衰變，從而抑制腫瘤進(jìn)展過(guò)程中RIG-I介

膀胱尿路上皮癌（BLCA）是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性疾病，復(fù)發(fā)率高，且易進(jìn)展為更高級(jí)別的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。目前對(duì)于BLCA進(jìn)展的分子機(jī)制還不十分清楚，這使得針對(duì)BLCA的靶向治療方案匱乏，現(xiàn)有方法多是借鑒其他腫瘤的治療經(jīng)驗(yàn)。BLCA患者往往接受膀胱內(nèi)卡介苗（BCG）治療，作為經(jīng)尿道淺表腫瘤切除術(shù)后根除殘留腫瘤細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)臨床策略。然而，相當(dāng)多的患者在治療開始時(shí)對(duì)BCG治療沒(méi)有反應(yīng)或在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性，這也是臨床面臨的痛點(diǎn)。

【資料圖】

RNA甲基化是一類新型表觀遺傳修飾，最近的研究強(qiáng)調(diào)了RNA甲基化修飾m6A在許多疾?。òò螂装┲械漠惓Ｕ{(diào)節(jié)，然而，m6A閱讀器YTHDF2是否調(diào)控膀胱癌進(jìn)展，以及是否與BCG治療響應(yīng)相關(guān)仍有待研究。

近日，深圳大學(xué)吳松教授，中山大學(xué)崔雋教授和廣州實(shí)驗(yàn)室Jean Paul Thiery教授課題組合作，在Cancer Research期刊發(fā)表了題為：The m6A reader YTHDF2 promotes bladder cancer progression by suppressing RIG-I-mediated immune response的研究論文。

該研究首次報(bào)道了m6A閱讀器YTHDF2可以促進(jìn)膀胱尿路上皮癌（BLCA）從非基層浸潤(rùn)型膀胱癌（NMIBC）進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC），并揭示了YTHDF2以m6A依賴的方式調(diào)控RIG-I mRNA降解，從而抑制腫瘤進(jìn)展過(guò)程中RIG-I信號(hào)通路介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的新機(jī)制。該研究還強(qiáng)調(diào)了靶向YTHDF2可能有益于卡介苗（BCG）免疫療法。

該研究通過(guò)公共數(shù)據(jù)庫(kù)分析、免疫組化和組織芯片分析發(fā)現(xiàn)YTHDF2在膀胱腫瘤樣本中會(huì)呈現(xiàn)RNA和蛋白質(zhì)水平的上調(diào)，并且YTHDF2的高表達(dá)與FGFR3突變相關(guān)，表明YTHDF2可能在攜帶突變FGFR3的患者中發(fā)揮重要作用。從NMIBC進(jìn)展到MIBC是這些患者的主要問(wèn)題。數(shù)據(jù)集的分析也進(jìn)一步證實(shí)與NMIBC腫瘤相比，YTHDF2在MIBC中的表達(dá)更高，并且與原發(fā)性腫瘤相比，在復(fù)發(fā)性和進(jìn)展性腫瘤中的表達(dá)更高?；赥MA的IHC染色對(duì)BLCA樣本中的YTHDF2進(jìn)行總生存分析發(fā)現(xiàn)，YTHDF2表達(dá)較低的患者具有更好的預(yù)后，表現(xiàn)為較長(zhǎng)的總生存。這些數(shù)據(jù)都表明YTHDF2可能有助于BLCA進(jìn)展。

那么YTHDF2如何調(diào)控BLCA進(jìn)展呢？作者首先明確了YTHDF2分別在體外和體內(nèi)促進(jìn)BLCA細(xì)胞的增殖和腫瘤生長(zhǎng)。綜合RNA測(cè)序和m6A測(cè)序分析表明RIG-I是YTHDF2的下游靶標(biāo)。分子和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，YTHDF2與DDX58 mRNA的編碼序列結(jié)合并以m6A依賴性方式介導(dǎo)其降解。并且，RIG-I的敲低抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)BLCA細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。此外，作者通過(guò)小鼠原位膀胱癌模型發(fā)現(xiàn)了Ythdf2 KO細(xì)胞形成的腫瘤更小，小鼠生存更久，表現(xiàn)出更高水平的先天免疫反應(yīng)，并促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的募集。

圖1：YTHDF2調(diào)控BLCA抗腫瘤免疫的分子機(jī)制

已有報(bào)道表明，BCG治療需要T細(xì)胞。因此，作者接下來(lái)試圖確定YTHDF2缺乏是否可以增強(qiáng)BCG治療的療效。C57BL/6小鼠被植入對(duì)照或Ythdf2 KO MB49細(xì)胞，并每周接受3次BCG膀胱內(nèi)治療。作者觀察到與對(duì)照小鼠相比，接種Ythdf2 KO細(xì)胞的小鼠腫瘤更小，存活率延長(zhǎng)。此外，BCG處理導(dǎo)致CD8+細(xì)胞的強(qiáng)烈浸潤(rùn)，而Ythdf2 KO聯(lián)合BCG治療更進(jìn)一步增強(qiáng)了CD8+細(xì)胞募集。這表明，YTHDF2缺失通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境和尿路上皮中的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)而有益于BCG免疫治療療效。因此，靶向YTHDF2的方案聯(lián)合臨床上BCG免疫療法對(duì)FGFR3突變YTHDF2高表達(dá)患者來(lái)說(shuō)，可能會(huì)是一種新的選擇。

圖2：敲低YTHDF2有益于BCG療效的機(jī)制

該工作首次明確了YTHDF2在膀胱癌中促進(jìn)腫瘤從NMIBC進(jìn)展至MIBC，揭示了YTHDF2識(shí)別并結(jié)合m6A修飾的RIG-I mRNA，并加速其在膀胱癌細(xì)胞中的衰變，從而抑制腫瘤進(jìn)展過(guò)程中RIG-I介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。該工作強(qiáng)調(diào)了RIG-I信號(hào)在 BLCA進(jìn)展中的作用，提示了靶向YTHDF2可增加了免疫細(xì)胞向瘤床和尿路上皮的浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)BCG免疫治療的療效。該工作將有助于BCG免疫療法聯(lián)合方案開發(fā)的思考。

張磊博士、李宇清博士和周伶俐博士為論文共同第一作者。深圳大學(xué)吳松教授為文章的通訊作者。中山大學(xué)崔雋教授和廣州實(shí)驗(yàn)室Jean Paul Thiery教授為該工作提供了重要幫助。

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